美国抗癌新药一个月要吃掉3万美元 离买得起有多远?

2018-11-30来源:admin围观:15次

  美国抗癌新药一个月要“吃”掉患者3万美元!我们离买得起的抗癌药还有多远?

  美国当地时间11月26日,一款精准抗癌药Vitrakvi(又名Larotrectinib),在美国FDA正式上市,针对17种肿瘤,总体缓解率为75%(注:缓解率75%治愈率75%),在超过20%的临床试验患者中观察到不良反应。

  这是迄今为止第一款与肿瘤类型无关的“广谱”抗癌药,对于肿瘤无法切除,或已经转移的晚期患者有奇效。

美国食品药品监督管理局网站上已批准该药上市的新闻 美国食品药品监督管理局网站上已批准该药上市的新闻

  Vitrakvi用于治疗携带NTRK基因融合(gene fusion)的成人和儿童,同时也是一款从早期开发时期开始就针对特定基因突变,而不针对特定癌症种类的广谱肿瘤药,可用于所有表达有原肌球蛋白受体激酶的肿瘤患者,而不是针对某个解剖位置的肿瘤,这就使得它的治疗范围非常广。

  所以,癌症患者可去做一下基因检测,一定去看看检测报告有没有这个基因融合。如果有,那么就很有可能被该药物治愈!这款新药的上市在肿瘤精准药物治疗上具有里程碑意义。

  该药在国内上市的时间目前并未公布。

  不过,有相关专家表示,对肿瘤患者来说,这款药并不是“万能钥匙”。因为TRK融合基因突变的发生概率很低,这种突变在大多数实体肿瘤类型中发生的几率不到1%,在成人涎腺癌和婴儿纤维肉瘤等恶性肿瘤中较为常见。

  更为现实的问题是,由于患者人群较小,这款药的价格可能非常昂贵,从报道资料来看,成人患者一个月的治疗费用超过3万美元(约合人民币23万)。在没有医保或商业保险覆盖的前提下,并不是每个患者都能够负担得起的。

  长期以来,我们都在苦苦探索对抗癌症的方法。在这之中,癌症疫苗是抗癌新药研究的圣杯!谁都想一针下去再也不得癌症,或者把已有的癌症清除掉。

  许多朋友也一直在问:有没有可能开发出大众都用得起的癌症疫苗,让更多人远离癌症呢?

  文 | 徐实 瞭望智库特约科技观察员

  1

  预防某些癌症的疫苗已经有了

  研发癌症疫苗,让人类远离癌症还真不是一个脑洞大开的想法,而恰恰是生物制药行业一个非常重要的研究方向。在最近十几年间,癌症疫苗的研究逐渐升温,而且呈现加速度发展的趋势。

  从临床应用上说,疫苗大致分为2类:

  第一类疫苗叫做“预防性疫苗”,其目的在于“治未病”,即对尚未患病的人进行免疫、产生对特定疾病的防护机制。公立学校组织学生们集体接种的疫苗,如流感疫苗、甲肝疫苗、乙肝疫苗、脊髓灰质炎疫苗、白喉/百日咳/破伤风联合疫苗、麻疹/风疹/腮腺炎疫苗等等,都属于预防性疫苗。

另一类疫苗叫做“治疗性疫苗”,目的在于“治已病”,即对已经患病的人进行免疫,诱发病人的免疫系统产生特异性反应,进而达到清除疾病、自我痊愈的目的。

  另一类疫苗叫做“治疗性疫苗”,目的在于“治已病”,即对已经患病的人进行免疫,诱发病人的免疫系统产生特异性反应,进而达到清除疾病、自我痊愈的目的。

  就癌症这类疾病而言,有没有疫苗可用呢?

  按照科学、严谨的说法,截至2018年第四季度,临床上已经有了针对某些特定癌症的预防性疫苗,以及证明有初步疗效的治疗性疫苗。

  最著名的预防性疫苗,就是默沙东公司出品的宫颈癌疫苗加德西(Gardasil)。多项临床研究已经证明,加德西是极为成功的疫苗,防护有效率接近100%;而预防结核病的卡介苗,防护有效率约为50%,高下立判。

  严格来说,加德西的作用机理其实是预防特定毒株的人类乳突病毒(HPV),特别是人类乳突病毒6,11,16和18型。约70%的宫颈癌,以及大多数的肛门癌、外阴癌、阴道癌和阴茎癌由16和18型HPV病毒感染造成。约90%的尖锐湿疣病例由6型和11型的HPV病毒感染引起。

  对于上述特定癌症而言,病毒是因,癌症是果,消灭了因就自然消灭了果。也就是说,只要阻断HPV病毒的感染,就能最终达到有效预防上述癌症的目的。

  因此,美国食药监局建议青春期前及无性行为经验的人群接种该疫苗。除美国外,还有120多个国家先后批准加德西上市,也包括中国。默沙东后来又推出了加德西的升级版本——加德西9,防护作用更广泛,能够预防9种HPV毒株的感染(6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58)。

  虽然加德西尚未被列为国家安排免费接种的一类疫苗,但笔者还是建议,年轻女孩只要有条件就去接种。自己掏点钱没什么,买到的是一生的安全,比某美妆博主推荐的眼影有价值多了。

  然而,预防性疫苗也有几方面的局限性。

  首先,只有少数癌症是由病毒感染导致的,仅靠阻断病原体感染,并不能够达到预防绝大多数癌症的目的。例如,小细胞肺癌被认为是发源于神经内分泌细胞的肿瘤,胶质细胞瘤是发源于脑组织的肿瘤,都和病毒感染没什么关系。

  其次,预防性疫苗并不能够清除病人体内已有的、可能导致癌症的病毒。

  2

  治疗性疫苗也有,但性价比太低

  其实医学界目前更为关注的,是开发针对癌症的治疗性疫苗。

  首个问世的癌症治疗性疫苗叫做普列威(Provenge),临床适应症为前列腺癌。

  严格来说,普列威是一种个性化的疫苗疗法。其基本原理是:从病人的血液中分离出负责抗原呈递的树突状细胞,用细胞因子GM-CSF和前列腺酸磷酸酶(PAP)刺激树突状细胞,再将树突状细胞回输到病人体内。被“教育一番”之后的树突状细胞会告诉人体免疫系统:“携带PAP的都是癌细胞”,促使免疫系统清除携带PAP的癌细胞。

  普列威是第一种被证明有效的癌症治疗性疫苗,但是其后续发展并不算尽如人意,在商业上是失败的,上市之后销量远低于最初的预期。起初开发这个疫苗的美国公司Dendreon于2014年寻求破产保护,而后公司先是于2015年被Valeant制药收购,后来又经过三胞集团的转手,于2018年8月被卖给南京新百(600682,股吧)。南京新百由此成为首个拥有FDA批准的细胞免疫药物的A股上市公司。

  普列威为何没被大量接受并广泛推广?

  因为一个核心问题——性价比不高。

上图来源于普列威临床实验的结果,我们可以很直观地看出普列威带来的额外疗效。接受常规治疗的病人平均存活时间为21.7个月,接受普列威治疗的病人平均存活时间为25.8个月;但是到了第60个月,接受普列威治疗的病人存活率并不高于接受常规治疗的病人。

  上图来源于普列威临床实验的结果,我们可以很直观地看出普列威带来的额外疗效。接受常规治疗的病人平均存活时间为21.7个月,接受普列威治疗的病人平均存活时间为25.8个月;但是到了第60个月,接受普列威治疗的病人存活率并不高于接受常规治疗的病人。

  所以普列威疗效的等效命题就是——花10万美元,买4个月时间,到头来有九成可能还是没什么效果。如此说来,性价比确实不尽如人意。

  究其原因,前列腺癌细胞处于动态变化之中。《三国演义》中的曹操,为了摆脱马超的追击可以割须弃袍,与之相似,前列腺癌细胞也会针对免疫系统的追杀产生对抗机制——免疫系统不是要找携带PAP的细胞吗?那前列腺癌细胞就降低PAP的蛋白表达,让免疫系统无从下手。这就叫做癌细胞的免疫逃逸。

  虽然普列威效果不尽如人意,我们也要从积极的角度来看待普列威疫苗。莱特兄弟开发的飞机,第一次持续飞行时间只有12秒,这实在谈不上什么实用性。但是莱特兄弟的可贵在于,证明了“飞机是可以被制造出来的”,这才有了后来米格-15、歼10、歼20等后续几代飞机的传奇。同理,普列威虽然不是一种完美的产品,但却成功地打开了科学界和医学界的新思路,也让美国FDA为细胞免疫治疗开了绿灯。

  3

  研发治疗性疫苗难在哪?

  但就目前来说,癌症治疗性疫苗的开发进程确实存在很多挑战,可谓“雄关漫道真如铁,而今迈步从头越”。“从头越”的难点在于如何让人体免疫系统特异性区分癌细胞和正常细胞。

  区分的复杂性得从癌细胞的来源说起,癌细胞皆由原先正常的细胞蜕变而来。外源性的病毒感染,以及内源性的DNA修复错误,都会在细胞内部积累基因突变。量变导致质变,突变积累到一定程度时,细胞的生长不再受到正常机制的控制;这些失去自控能力的细胞进而迅速增殖,破坏正常组织和器官的功能,这就形成了临床上所说的癌症。但是癌细胞的细胞膜上,仍然携带与许多正常细胞相同的蛋白质,让免疫系统难辨敌我。

  打个形象的比方,一个团队中有少数人可能会腐化堕落,但他们表面还是一本正经的,如何精准地实现“敌我识别”那可真是高难度的技术活。如果使用“宁可错杀一千,不可漏网一人”的暴力治疗路数,付出的代价可就太大了。

  癌症化疗饱受诟病的原因,就是杀伤作用缺乏特异性——在抑制癌细胞的同时,也会损害人体的造血功能,还会干扰人体免疫系统,这也是化疗不良反应的来源。

  因此,近年来研究癌症治疗性疫苗的团队,大都致力于寻找能够将癌细胞和正常细胞区分开来的方法,力争做到“不冤枉一个好人,也不放过一个坏人”。关键在于找到癌细胞和正常细胞在基因调控、信号传导、细胞代谢等方面的本质性差异。

  倘若人体免疫系统在“敌我识别”方面犯错误,后果可能是灾难性的。例如,链球菌的抗原表位和一些人体细胞有相似度,链球菌感染有3%左右的概率诱发自体免疫疾病——杀红了眼的免疫系统不光和链球菌玩命,也对心脏瓣膜展开猛烈进攻,这便是风湿性心脏病的病因,弄不好真要出人命的。

  4

  造福大众的癌症疫苗还有多远?

  近年来,更为有效的癌症治疗性疫苗研究已经有了重大突破。

  例如,2017年德国海德堡大学和维也纳医科大学的研究团队在世界顶尖科学杂志《自然》上发表了一篇论文,宣布针对肿瘤突变定制的个性化疫苗临床试验取得重大突破,引起了生物医学界的很大兴趣,该研究的思路是这样的:

  首先,对癌症病人的肿瘤组织进行基因组测序,找出癌细胞中所有的基因突变;

  其次,通过算法推测,癌细胞的哪些突变具有免疫原性,容易引起人体免疫系统的注意;

  再次,根据这些突变设计mRNA,注射到病人体内。这些mRNA会在病人体内编码蛋白质,引导免疫系统清除带有特定基因突变的癌细胞。

上述治疗性疫苗的开发思路,可以用一个比较形象的比方来诠释:一些违法行径如果没有引起足够重视,违法者可能得以____;但是如果有正义感的群众拍下了视频,并且通过微信、微博、直播平台等自媒体传播开来,目睹违法行为的网民往往____、迅速展开“人肉搜索”,违法者也就在劫难逃了。该治疗性疫苗起到的作用就类似互联网传播,把癌细胞的缺陷放大很多倍之后呈现给人体免疫系统。

  上述治疗性疫苗的开发思路,可以用一个比较形象的比方来诠释:一些违法行径如果没有引起足够重视,违法者可能得以____;但是如果有正义感的群众拍下了视频,并且通过微信、微博、直播平台等自媒体传播开来,目睹违法行为的网民往往____、迅速展开“人肉搜索”,违法者也就在劫难逃了。该治疗性疫苗起到的作用就类似互联网传播,把癌细胞的缺陷放大很多倍之后呈现给人体免疫系统。

  该疫苗在初步临床实验中,收到了可信的疗效:13位接受治疗的黑色素瘤病人中,有8位完全康复,在其后12-23个月的随访中并未发现肿瘤。如此高的治愈率,应该算是个激动人心的结果。

  但事物都是一分为二的,上述疫苗的优点在于有效率高,不足则在于2个方面:

  一是这种疫苗设计依赖于癌细胞内部存在的基因突变,而黑色素瘤恰恰是一个“软柿子”——在已知的各种癌症中,黑色素瘤的基因突变率几乎是最高的。但其他一些发病率较高的癌症,例如前列腺癌、甲状腺癌,基因突变率比黑色素瘤低了不止一个数量级。

  说得形象一些:在自家养鱼池里捞针,岂不是比在渤海湾里捞针容易多了?况且,并不是所有的基因突变都有免疫原性、适合用来做疫苗的突变更是少数。

  二是这种疫苗设计是高度个性化的,定位精准的另一面是推广起来很复杂。各个病人之间,癌细胞的突变都不同,正如他们脸上的雀斑不会长在一模一样的位置。所以,这种疫苗开发依赖于尖端技术——必须用NGS基因测序设备,对病人肿瘤组织的癌细胞进行完整的基因组测序,然后根据算法推算出疫苗的设计方案,以“私人订制”的方式生产疫苗,给各个病人开发的疫苗也是完全不同的,张三拿到的方子对李四完全无效。开发这个疫苗的团队确实很有水平,但并不是所有人都有机会去海德堡或者维也纳参加一次医疗旅游,是不是?

  更能惠及大多数人的,还是与个性化治疗性疫苗相对应的通用化治疗性疫苗。

  顾名思义,通用化指的是,同一种疫苗设计,能够覆盖数量相当大的癌症病人群体。从经济性来说,通用化疫苗有极大的成本优势;药监申报途径和商业化推广,也都会比个性化疫苗方便得多。可难点则在于科学合理的靶点选择——如何用最简单有效的方式实现“敌我识别”而避免误伤?

  Inovio、Moderna等美国制药公司,以及一些新兴的中国生物医药创业公司,都在这一领域群雄逐鹿。“江山如此多娇,引无数英雄竟折腰”,谁在通用化治疗性疫苗领域取得突破,谁就会给几千万的癌症患者带来新的希望。

  虽然前路漫漫,但以现在的研发速度来推算,10年之内,我们应该能够看到一些可喜的成果。